Die Ursachen für Löslichkeits- beziehungsweise Ausfällungsprobleme sind vielfältig. Unter anderem kommen dabei folgende grundlegende Mechanismen in Frage:

Weitere in der Rezeptur enthaltende und den pH-Wert beeinflussende Stoffe, wie zum Beispiel ein zweiter Wirkstoff, Pufferkomponenten oder Komplex- beziehungsweise Gelbildner, können zu pH-Verschiebungen führen, die schließlich die Löslichkeit relevanter Rezepturkomponenten negativ beeinflussen. Dabei kann es zu gegenionischen Ausfällungen durch Bildung neuer Ionen kommen, zum Beispiel durch Überführung von freien Säuren/Basen in ihre jeweilige Salzform oder durch Überführung von Substanzen (z. B. in Wasser gut lösliches Salz) in Formen, die im betreffenden Medium unlöslich sind (z. B. in Wasser nur schlecht lösliche freie Base).

Beispiel: Tetracainhydrochlorid-Augentropfen 1,0 % – NRF 15.12.

Tragen ein Wirk- und ein Hilfsstoff oder zwei Hilfsstoffe, wie etwa ein ionisches Konservierungsmittel und ein weiterer Hilfsstoff, innerhalb einer Rezepturzubereitung entgegengesetzte Ladungen, so kann es zur Bildung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Salzen beziehungsweise Hilfsstoff/Konservierungsmittel-Hilfsstoff-Salzen kommen, die häufig nur schwach wirksam und zudem schlecht löslich sind. Im Falle einer Konservierungsmittel-Hilfsstoff-Wechselwirkung wäre es zum Beispiel möglich, dass die minimale Hemmkonzentration dadurch unterschritten würde und die mikrobielle Stabilität der Rezeptur nicht mehr gewährleitstet wäre.

Außerdem sind für viele kationische Wirkstoffe Wechselwirkungen mit anionischen Hilfsstoffen, Emulgatoren oder Gelbildnern bekannt. Diese zeigen sich in der Regel unmittelbar im Brechen der Emulsion oder im Verflüssigen der Gelzubereitung, können aber auch verzögert (z. B. durch langsames Kristallwachstum) und somit erst nach einigen Tagen erkennbar werden.

Auch Temperaturschwankungen (z. B. bei Lagerung oder Transport) können bei temperaturempfindlichen Substanzen zu Trübung und Ausfällungen führen. Oft, aber längst nicht immer, kann der Niederschlag dabei durch leichtes Erwärmen wieder aufgelöst werden.

Beispiel: Minoxidil-Haarspiritus 5 % – NRF 11.121.

Am besten wäre es, potentielle Rezepturen mit ungewollten Ausfällungen gänzlich zu vermeiden, was allerdings nicht immer möglich sein wird. So unterschiedlich die Ursachen, so auch die möglichen Lösungsansätze. Welcher im Einzelfall am ehesten einzusetzen ist, muss von Fall zu Fall individuell entschieden werden.

Löst sich eine Wirkstoffform bekannterweise nur schlecht im wässrigen Milieu, stellt sich die Frage, ob es gegebenenfalls eine andere Form gibt (z. B. Ester, Salz), die eine bessere Wasserlöslichkeit hat und alternativ verwendet werden kann. Bei einem Austausch muss allerdings aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der beiden Formen eine Einwaagekorrektur berücksichtigt werden. Auch muss auf die therapeutische Äquivalenz und Penetrationsfähigkeit geachtet werden: So ist der Ester Betametason-21-valerat in Dermatika lokal wirksam, während Betamethason, als nicht veresterte Form, lokal unwirksam ist. Ein Austausch wäre daher nicht möglich.

Das Salz Lidocainhydrochlorid löst sich zum Beispiel besser in Wasser als Lidocain, kann intakte Haut aber so gut wie nicht penetrieren – ein Austausch wäre daher nicht zulässig, während auf Schleimhäuten (aufgrund fehlender Hornhautbarriere) weiterhin eine lokalanästhetische Wirkung zu erwarten ist und ein Austausch gegebenenfalls ein sinnvoller Lösungsansatz wäre.

Kann ein Wirkstoff grundsätzlich in Lösung gehen, dann muss gegebenenfalls lediglich das geeignete Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch ausgewählt werden, sofern keine medizinisch-therapeutischen Einwände bestehen. Zum Beispiel ist Salicylsäure in Olivenöl zu ca. 2,5 % löslich und in Rizinusöl zu etwa 12 %. Ein 10%iges Salicylsäure-Öl kann somit durch einen Austausch des verwendeten Öls von einer Suspension (mit Olivenöl) in eine Lösung (mit Rizinusöl) überführt werden.

Werden Lösungsmittelgemische verwendet, etwa Alkohol-Wasser-Gemische, kann es zudem ausreichend sein, die kritische Substanz zunächst in der Komponente zu lösen, in der es sich am besten löst, und erst anschließend die übrigen Lösungsmittel hinzuzugeben. Dies macht man sich zum Beispiel bei der Herstellung von Franzbranntwein nach Standardzulassung zunutze: Hier werden Campher beziehungsweise Menthol zunächst in Ethanol 96 % gelöst, bevor dem Gemisch das Wasser zugefügt wird.

Sauer reagierende Substanzen können durch pH-Wert Erhöhung besser in polaren Medien gelöst werden und umgekehrt: Wirkstoffbasen sind (oft) besser im sauren Milieu (pH-Wert↓) löslich.

Häufig – aber nicht in allen Fällen! – kann der Lösungsvorgang durch Wärmeanwendung beschleunigt und somit verbessert werden. Dies trifft zum Beispiel auf die Herstellung einer öligen Lösung von Clotrimazol in Erdnussöl (NRF 15.22.) zu. Eine Wärmeanwendung kommt jedoch nur als Problemlöser in Frage, wenn alle Bestandteile thermostabil sind und beim Abkühlen auch in Lösung bleiben.