Antiepileptika werden in der Leitlinie „Gute Substitutionspraxis“ der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft e.V. unter den Arzneimittelgruppen genannt, für die eine Substitution als kritisch zu beurteilen ist.

Antiepileptika zählen zu den Medikamenten mit kritischer Dosierung (Critical-Dose-Pharmaka). Das Dosierungsfenster, in dem eine therapeutische Wirkung ohne starke Nebenwirkungen erzielt werden kann, ist bei diesen Medikamenten so eng, dass die optimale Dosierung für jeden Patienten individuell festgestellt und durch regelmäßige Blutspiegelkontrollen überwacht werden muss. Ist die Dosierung des Antiepileptikums zu hoch, treten unerwünschte Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit und Schwindel auf; bei einer zu geringen Dosierung erhöht sich hingegen das Anfallsrisiko. Der Wirkstoff Phenytoin wurde vom G-BA in die Liste (Teil B) der Anlage VII der AM-Richtlinie aufgenommen und ist somit vom Austausch ausgeschlossen (siehe Aut-idem-Liste). Da verschiedene Präparate auch bei identischem Wirkstoff und gleicher Wirkstoffmenge meist nicht 100%ig in ihrer Bioverfügbarkeit übereinstimmen, kann ein Wechsel von einem Präparat zu einem anderen eine Veränderung des Blutspiegels bewirken. Da bei einer Epilepsie-Medikation schon geringe Blutspiegelschwankungen zu einem erhöhten Anfallsrisiko und zu schweren Nebenwirkungen führen oder führen können, sollte ein Wechsel zwischen verschiedenen Epilepsie-Präparaten vermieden werden.