1.4 Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Unter pharmakokinetischen Interaktionen versteht man solche, die während der Passage des Wirkstoffs durch den Körper auftreten und zu Veränderungen der Arzneistoff-Plasmakonzentration führen können. Diese sind charakterisiert durch Wirkveränderungen aufgrund von:

  • direkten Interaktionen (z. B. Komplexbildung durch polyvalente Kationen) oder
  • indirekten Interaktionen (z. B. Veränderung der Aktivität metabolisierender Enzyme oder von Transportsystemen)

Während der Passage des Wirkstoffs durch den Körper kommt es zu folgenden Prozessen (siehe Abb. 2):

„Unter pharmakokinetischen Interaktionen versteht man solche, die während der Passage des Wirkstoffs durch den Körper auftreten und zu Veränderungen der Arzneistoff-Plasmakonzentration führen können.”

Abb. 2: Pharmakokinetische Phasen, Quelle DAP

Resorption

Bei der Resorption, also der Aufnahme eines Wirkstoffs, kann es zur Beeinflussung der Resorptionsmenge und/oder der Resorptionsgeschwindigkeit kommen. Dies kann auch Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit haben.

Wichtig

Unter Bioverfügbarkeit wird der prozentuale Wirkstoffanteil einer Arzneimitteldosis verstanden, der tatsächlich unverändert im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht. Es handelt sich daher um eine Messgröße für den Umfang (Wirkintensität) und die Geschwindigkeit (Wirkeintritt), mit der ein Wirkstoff am eigentlichen Wirkort verfügbar ist.

„Unter Bioverfügbarkeit wird der prozentuale Wirkstoffanteil einer Arzneimitteldosis verstanden, der tatsächlich unverändert im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht.”

Bei der Resorption eines Wirkstoffs lassen sich folgende Mechanismen unterscheiden:2

  1. Adsorption des Arzneistoffs an sogenannten Ionenaustauschern, wie z. B. Colestyramin oder Antazida (verringert die Resorption)
  2. Komplexbildung des Arzneistoffs, z. B. mit Mineralstoffionen, wie Calcium-, Magnesium- oder Eisen-Ionen (verringert die Resorption)
  3. pH-Wert-Erhöhungen, z. B. bedingt durch Antazida bzw. H2-Antihistaminika (z. B. Ranitidin), können den Dissoziationsgrad und die Lösungsgeschwindigkeit schwacher Basen und Säuren (negativ) beeinflussen
  4. Funktionsveränderung im GIT, z. B. bedingt durch eine veränderte Darmflora, Schädigungen der Schleimhäute oder Durchblutungsstörungen, können zu einer verringerten oder verbesserten Resorption führen

Neben der gleichzeitigen Einnahme verschiedener Arzneimittel kommt vor allem auch der gleichzeitigen Einnahme bestimmter Nahrungsmittel eine entscheidende Rolle zu. Dies wird unter Punkt 2.3 detaillierter dargelegt.

Verteilung

Hierbei ist insbesondere die gegenseitige Verdrängung von Arzneistoffen aus der Plasmaproteinbindung von Bedeutung. Die Plasmaproteinbindung hängt sowohl von der Bindungsaffinität als auch von der Konzentration der jeweiligen Substanzen ab. Klinisch bedeutsam sind in der Regel nur Fälle, in denen

  • die Plasmaproteinbindung höher als 95 % ist,
  • es sich um einen Wirkstoff mit geringer therapeutischer Bereite handelt,
  • der Wirkstoff nur ein kleines Verteilungsvolumen aufweist oder
  • Ausscheidungsstörungen beim Patienten vorhanden sind (renal, hepatisch).2

Metabolisierung

Als Stoffwechsel oder Metabolisierung wird der (bio-)chemische Um- bzw. Abbau eines (Arznei-)Stoffes im Körper durch endogene Enzymsysteme bezeichnet. Die resultierenden Substanzen werden Metabolite genannt. Metabolite unterscheiden sich grundsätzlich in Aktivität und Toxizität vom eingenommenen Arzneistoff: Sie sind dann entweder inaktiv oder aber erst durch die Metabolisierung in ihre therapeutisch-relevante Form überführt worden (Prodrug).

Wichtig

Manche Arzneimittel werden als sogenannte Prodrugs verabreicht. Diese inaktiven Substanzen werden im Körper in aktive Metabolite (active drug) umgewandelt und somit erst dadurch therapeutisch wirksam.

Die Metabolisierung findet hauptsächlich in der Leber statt: Inaktive Stoffe werden in aktive Metabolite oder aktive Formen in inaktive Formen umgewandelt. Dies geschieht häufig durch Cytochrom-P450-Enzyme. Der Grad der Metabolisierung wird durch Menge und Aktivität der verfügbaren Cytochrom-P450-Enzyme bestimmt, die von vielen Stoffen (Arzneistoffe sowie Nahrungsmittel) beeinflusst werden können. Wird ihre Fähigkeit durch sogenannte Enzyminhibitoren vermindert und somit ein Stoff insgesamt weniger oder langsamer metabolisiert, kann es zu einer Wirkverstärkung kommen. Umgekehrt kommt es zu einer Wirkminderung, wenn bestimmte Substanzen (Enzyminduktoren) die Aktivität der Enzyme erhöhen können (siehe Abb. 3 und Tab. 1).

„Die Metabolisierung findet hauptsächlich in der Leber statt: Inaktive Stoffe werden in aktive Metabolite oder aktive Formen in inaktive Formen umgewandelt.”

Abb. 3: Veränderungen der Arzneistoffmetabolisierung durch Beeinflussung des CYP-Systems,
Quelle: DAP, in Anlehnung an Quelle 2

Wichtig

Im Gegensatz zu beispielsweise Jugendlichen oder Erwachsenen mittleren Alters benötigen Säuglinge und ältere Patienten in der Regel eine geringere Arzneistoffdosis pro Kilogramm Körpergewicht, da sie Arzneimittel anders bzw. langsamer verstoffwechseln.

ArzneistoffEnzyminduktorEnzyminhibitor
Theophyllin, Coffein, Clozapin, Imipramin, HaloperidolBenzpyrene im TabakrauchFluorchinolone, Cimetidin, Fluvoxamin
Warfarin, Phenytoin, Diclofenac, Piroxicam, Ibuprofen, Tamoxifen, CarbamazepinRifampicinFluconazol, Isoniazid
Omeprazol, Lansoprazol, DiazepamRifampicin, PrednisonCimetidin, Omeprazol, Lansoprazol
Flecainid, alle trizyklischen Antidepressiva, die meisten Neuroleptika, SSRI, Codeinnicht vorhandenChinidin, Fluoxetin, Paroxetin
Ethanol, Enfluran, HalothanIsoniazidDisulfiram
Ciclosporin, Clarithromycin, Erythromycin, Nifedipin, Nitrendipin, Felodipin, Ondansetron, Terfenadin, Lovastatin, Atorvastatin, SildenafilRifampicin, Phenytoin, Hyperforin aus Johanniskrautextrakt, Carbamazepin, BarbiturateKetoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Amiodaron, Cimetidin, Gemfibrozil, Furanocumarine in Grapefruitsaft

Tab. 1: Auswahl an Arzneistoffen und ihre potenziellen CYP-Enzyminduktoren und -inhibitoren,
Quelle: DAP, in Anlehnung an Quelle 2

Exkretion

Bei der Exkretion spielen die Nieren eine entscheidende Rolle. Wechselwirkungen im Bereich der Exkretion können daher bei folgenden renalen Prozessen auftreten:2

  1. Glomeruläre Filtration: Erhöhte Filtrationsrate und damit Ausscheidung durch Verdrängung eines Arzneistoffs aus der Plasmaproteinbindung bzw. Kumulation (gegebenenfalls bis zur Toxizität) von vorwiegend renal auszuscheidenden Stoffen bei Beeinträchtigung der glomerulären Filtrationsrate.
  2. Aktive tubuläre Sekretion: Wechselwirkungen durch Konkurrenz um den aktiven Transporter, z. B.: Basische Arzneistoffe wie H2-Antihistaminika oder Morphin verhindern bzw. verzögern die Ausscheidung von Metformin über tubuläre Basentransporter, sodass es gegebenenfalls zu einer Laktatazidose kommen kann.
  3. Tubuläre Rückresorption: Wechselwirkungen aufgrund von pH-Wert- Veränderungen des Harns.

„Bei der Exkretion spielen die Nieren eine entscheidende Rolle.”