Nichtbiologische Arzneimittel mit komplexer Zusammensetzung (wie z. B. Glatirameracetat) werden deshalb einer neuen Gruppe zugeordnet: Den Non-Biological Complex Drugs (NBCDs). [20] [21]

Zu den NBCDs gehören aktuell vier Arzneimittelgruppen:

  • Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe
  • Glatiramoide
  • Niedermolekulare Heparine (NMH)
  • Liposomale Parenteralia (z. B. mit dem Wirkstoff Doxorubicin)

Ebenso wie bei biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln gilt auch bei NBCDs „The process is the product“. Das bedeutet, der Herstellungsprozess hat eine zentrale Bedeutung für die Eigenschaften des Endprodukts.

Die folgenden Eigenschaften unterscheiden NBCDs von chemisch synthetisierten, vollständig charakterisierbaren Wirkstoffmolekülen:

  • NBCDs haben keine einheitliche molekulare Struktur, sondern bestehen aus einer Vielzahl sehr ähnlicher komplexer Komponenten.
  • Die gesamte Mischung ähnlicher Moleküle ist „der Wirkstoff“.
  • Die Eigenschaften der Komplexe können (bislang) noch nicht mit Hilfe physikochemischer Analysemethoden charakterisiert werden.
  • Die Einheitlichkeit und Reproduzierbarkeit der NBCDs kann nur durch einen gleichbleibenden und sorgsam kontrollierten Herstellungsprozess gewährleistet werden.
  • Die klinische Bedeutung von Unterschieden in den komplexen Produkteigenschaften ist meist nicht oder nur rudimentär bekannt, z. B. die Auswirkungen auf die Immunogenität.

Damit ist die Entwicklung von generischen Präparaten mit einer identischen Zusammensetzung praktisch unmöglich. Unterschiede im Herstellungsprozess führen zu „ähnlichen“ Präparaten („Similars“). Nachahmerpräparate von NBCDs (z. B. von Copaxone® 20 mg/ml), die einem anderen Herstellungsprozess entstammen, sind deshalb nicht wirkstoffidentisch, sondern lediglich wirkstoffähnlich. Eine identische Zusammensetzung kann mit den derzeit verfügbaren Analysemethoden nicht belegt werden. [20] [21]

Abb. 3: Die therapeutische Äquivalenz komplexer Arzneistoffe [22]

Für die neue Arzneimittelgruppe der NBCDs gibt es noch kein einheitliches regulatorisches Konzept. Die deutsche Arzneimittelzulassungsbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte = BfArM) sieht für Nachahmerprodukte mit dem Wirkstoff Glatirameracetat trotz der speziellen Wirkstoffeigenschaften bisher ein vereinfachtes Zulassungsverfahren vor. Das in Deutschland verfügbare „generische“ Glatirameracetatpräparat (Clift®) wurde aufgrund eines sog. Hybridantrags zugelassen. [23]

Ausnahme NMH: Eine Ausnahme bezüglich der Zulassung von Nachahmerpräparaten bilden die niedermolekularen Heparine. Laut eines Konzeptpapiers der EMA werden sie im Gegensatz zu anderen NBCDs wie Biologika behandelt. D. h. die Nachahmerprodukte müssen die Anforderungen an Biosimilars erfüllen. [27]

3.1.1 Hybridantrag

Da die therapeutische Äquivalenz von Nachahmerpräparaten mit dem Wirkstoff Glatirameracetat aufgrund der komplexen Wirkstoffeigenschaften nicht mit Hilfe der üblichen Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen werden kann, kommt hier ein sogenannter Hybridzulassungsantrag zur Anwendung, der jedoch bei Weitem nicht den Anforderungen der Zulassung eines Biosimilars entspricht (s. Infokasten). Bei einem Hybridantrag ist es neben der Bezugnahme auf die Unterlagen eines Referenzarzneimittels zusätzlich erforderlich, bestimmte Ergebnisse aus eigenen präklinischen und klinischen Studien vorzulegen. Das ist immer dann nötig, wenn eine wesentliche Vergleichbarkeit zum Referenzarzneimittel nicht belegt werden kann. Bei einem Wirkstoff wie Glatirameracetat, der aus mehreren Millionen Polypeptiden besteht, ist es z. B. nicht möglich, die Bioäquivalenz anhand von Bioverfügbarkeitsstudien zu belegen. Deshalb kann die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines generischen Arzneimittels nicht allein mit dem Bezug auf die Daten des Referenzarzneimittels begründet werden. [24] Als Grundlage für die Zulassung des ersten Glatirameracetat-Nachahmerpräparats diente die sog. GATE-Studie.

Zum Vergleich: Generische Zulassung und Zulassung von Biosimilars [24]

Generische Zulassung: Die therapeutische Äquivalenz eines klassischen chemisch-synthetischen Generikums zu einem Referenzarzneimittel muss dadurch belegt werden, dass die Arzneimittel in Art und Menge der Wirkstoffzusammensetzung sowie in der Darreichungsform übereinstimmen. Zudem muss die Bioäquivalenz zum Referenzarzneimittel nachgewiesen werden. Bioäquivalenz bedeutet, dass der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in vergleichbarer Geschwindigkeit und in vergleichbarem Ausmaß im menschlichen Körper verfügbar sind, wie es bei dem Referenzarzneimittel der Fall ist. Mit diesem Verfahren ist dann belegt, dass sich die Arzneimittel in Wirksamkeit und Unbedenklichkeit entsprechen.

Zulassung von Biosimilars: Biosimilars werden von den Zulassungsbehörden (im Gegensatz zu NBCDs) nicht als wirkstoffgleich, sondern nur als wirkstoffähnlich anerkannt. Deshalb müssen bei Zulassung eines biotechnologisch hergestellten Nachahmerpräparats umfangreiche präklinische und klinische Studien vorgelegt werden, die beweisen sollen, dass die vorhandenen Abweichungen zum Referenzarzneimittel die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nicht beeinflussen.

3.1.2 GATE-Studie (Equivalence of Generic Glatiramer Acetate in Multiple Sclerosis)

Primärer Endpunkt der Studie war die Anzahl der Läsionen im MRT. Es wurden über einen Zeitraum von neun Monaten drei Studienarme untersucht:

  • Patienten, die das Nachahmerpräparat erhielten (n = 353)
  • Patienten, die das Originalpräparat erhielten (n = 357)
  • Patienten, die Placebo erhielten (n = 84)

Im Rahmen dieser Studie konnte festgestellt werden, dass Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit zwischen Nachahmer und Original vergleichbar waren. [25]

Fortführung der GATE-Studie als offene, nicht placebokontrollierte Studie

Im Anschluss an die neunmonatige doppelblinde und placebokontrollierte Studienphase wurde die GATE-Studie als offene, nicht placebokontrollierte Studie fortgesetzt, bei der die Patienten aller Studienarme (Copaxone®-Gruppe, Placebogruppe) auf das Nachahmerpräparat umgestellt wurden. Die Kontrollparameter waren in dieser Studienphase die MRT-Ergebnisse und klinische Rückfälle.

3.1.3 Expertenkonsens zur GATE-Studie und zur Austauschbarkeit von NBCDs

Experten kritisieren, dass Umfang und Qualität der eingereichten klinischen Studien zum Nachweis der therapeutischen Äquivalenz von generischen Glatirameracetatpräparaten zum Original nicht ausreichend seien. Als primärer Endpunkt müsse entweder die Schubfrequenz oder die Behinderungsprogression gewählt werden und die Dauer der Studie mindestens zwei Jahre betragen. Um die Austauschbarkeit schließlich zu belegen, wäre zudem eine Follow-up-Studie mit Cross-over-Design empfehlenswert. Darüber hinaus müsse zum Nachweis einer therapeutischen Äquivalenz auch die Wirksamkeit des Originalpräparats unter den jeweiligen Studienbedingungen bestätigt werden. [26]

Die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft (DPhG) rät aufgrund der molekularen Komplexität der NBCDs generell von einer Substitution ab. [20] Der Aut-idem-Austausch unter NBCDs ist in der Apotheke zwar formal erlaubt (Ausnahme: NMH), jedoch unter pharmazeutischen Gesichtspunkten als kritisch zu bewerten (siehe auch Teil 4).

Einen ähnlichen Standpunkt beziehen die Vorstände des Ärztlichen Beirates der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) und des Krankheitsbezogenen Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS) in einer Stellungnahme mit dem folgenden Fazit: [28]

  1. MS-Erkrankte sollten über die Hintergründe des Zulassungsverfahrens von Nachahmer-Präparaten informiert sein.
  2. Bei herkömmlichen Generika mit einfachen chemischen Wirkstoffen sind Apotheken zur Abgabe des preisgünstigen Arzneimittels verpflichtet, wenn die Ärztin oder der Arzt auf dem Rezept den Ersatz durch ein wirkstoffgleiches Arzneimittel nicht ausgeschlossen hat („Aut-idem Regelung“; „aut idem“ bedeutet auf Lateinisch: „oder das Gleiche“). Bei hochkomplexen Substanzen, wie bei „non-biological complex drugs“ und Biosimilars ist ein solcher Automatismus nicht angebracht. Daher sollten MS-Erkrankte entsprechende Verordnungen immer mit ihrem Arzt oder [Ihrer] Ärztin besprechen. Wie bei jeder anderen MS Therapie sind gute Informationen und das Einverständnis des oder der Betroffenen eine Selbstverständlichkeit.
  3. Es ist zu begrüßen, dass zumindest die deutschen und europäischen Behörden versuchen, den Besonderheiten komplexer Arzneimittel Rechnung zu tragen, indem sie von den Herstellern der Nachahmer-Präparate nicht nur den Nachweis hinreichend plausibler Gleichwertigkeit der Zusammensetzung, sondern auch klinische Studien bezüglich Wirksamkeit und Risiken fordern.
  4. Am Beispiel komplexer Wirkstoffe wie bei Copaxone® und Clift® wird aber auch deutlich, dass hierfür die Regelungen für Generika nicht ausreichen, sondern analoge Regelungen wie für Biosimilars zur Anwendung kommen müssen. Auch die Regelungen für Biosimilars sollten dem aktuellen Stand der Therapieforschung entsprechen und international einheitlich angewandt werden.