Anti-VEGF-Therapie bei Altersblindheit
Hintergrund altersbedingte Makula-Degenaration (AMD)
Die altersbedingte Makula-Degeneration (AMD) ist in den Industrienationen die Hauptursachen für Erblindungen im Alter (auch Altersblindheit genannt). Bei der AMD unterscheidet man zwischen der trockenen (atropischen) und der feuchten (neovaskulären) Form. An der trockenen Form leiden ca. 80 Prozent der betroffenen AMD-Patienten. Sie kann jederzeit in eine feuchte AMD übergehen.
Während die trockene AMD derzeit nicht behandelt werden kann, werden bei der feuchten AMD die VEGF-Inhibitoren erfolgreich eingesetzt. Die derzeitige First-Line-Therapie zur Behandlung der feuchten AMD ist der VEGF-Inhibitor Ranibizumab (Lucentis®).
VEGF-Inhibitoren[1]
Ranibizumab
Ranibizumab ist ein monoklonales Antikörperfragement, das im Januar 2007 unter dem Handelsnamen Lucentis® (PZN: 67760) zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) AMD zugelassen wurde. Der VEGF-Inhibitor ist das erste Arzneimittel, das eine Verbesserung der Sehkraft über den Ausgangswert hinaus erzielen kann. So zeigen die Ergebnisse aus klinischen Studien, dass monatliche Lucentis®-Injektionen über zwei Jahre bei neun von zehn Patienten die Sehkraft stabilisieren und bei 30-40 Prozent der Betroffenen die Sehkraft sogar verbessern können.[2],[3]
Fixe vierteljährliche Injektionen reichen hingegen für einen Erhalt der Sehkraft nicht aus.[4]
Laut Fachinformation wird eine initiale Aufsättigung von drei Injektionen empfohlen, der eine individuelle, visusabhängige Erhaltungstherapie folgt, in der der Visus des Patienten monatlich kontrolliert wird. Falls der Patient einen Sehverlust von mehr als fünf Buchstaben aufweist (ETDRS oder äquivalent eine Snellen-Linie), sollte Lucentis® verabreicht werden.
Pegaptanib
Pegaptanib ist ein Aptamer, das seit Anfang Juni 2006 unter dem Handelsnamen Macugen® (PZN: 6470103) für die Behandlung der neovaskulären AMD in Deutschland zugelassen ist. Die 2-Jahres-Ergebnisse zur Frage der Injektionshäufigkeit hatten gezeigt, dass die Mehrzahl der Patienten auch im zweiten Jahr intravitreale Injektionen benötigt und im Durchschnitt acht Injektionen notwendig waren, um den durch die Therapie erzielten Erfolg nicht zu verlieren.
Bevacizumab
Bevacizumab (Avastin®) ist ein kompletter, humanisierter monoklonaler IgG-Antikörper, der alle Isoformen von VEGF bindet. Bevacizumab ist zur intravenösen Anwendung bestimmter Formen des Bronchialkarzinoms, des Mammakarzinoms, kolorektaler Karzinome und des Nierenzellkarzinoms zugelassen. Die intraokulare Anwendung von Bevacizumab zur Therapie der neovaskulären AMD stellt einen sogenannten Off-label-use dar.
Off-label-use[1]
Die intraokulare Anwendung von Bevacizumab (Avastin®/Roche Pharma) bei feuchter AMD stellt einen Off-label-use dar. Bevacizumab ist arzneimittelrechtlich nur zur systemischen Behandlung bestimmter Formen des Bronchialkarzinoms, des Mammakarzinoms, kolorektaler Karzinome und des Nierenzellkarzinoms zugelassen.
Die Firma Roche Pharma weist in einem Rote-Hand-Brief vom Februar 2009 an Augenärzte, Apotheker und ärztliche Direktoren der Krankenhäuser explizit auf neue, sicherheitsrelevante Erkenntnisse bezüglich der nicht zugelassenen intravitrealen Anwendung von Bevacizumab hin.
Die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft betonte in einer Stellungnahme zum Off-label-Einsatz von Avastin® vom März 2009, dass „die Behandlung zum Wohle der Patienten auf den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin“ beruhen müsse, weshalb „die Therapie mit einem Medikament erfolgen sollte, dessen Wirksamkeit und Sicherheit in klinischen Studien für diese Indikation geprüft wurde“.
Bei Off-label-use darf die Therapie nur dann von einer Krankenkasse erstattet werden, wenn es keine zugelassene therapeutische Alternative gibt. Dies ist bei der feuchten AMD mit den zugelassenen Arzneimitteln Lucentis® und Macugen® aber nicht der Fall.
Sollten sich Arzt und Patient dennoch zum Off-label-use von Bevacizumab entschließen, sind für den behandelnden Arzt und auch den Apotheker besondere haftungsrechtliche Voraussetzungen zu bedenken. Darunter fallen die Arzthaftpflicht für den Arzt als Anwender, die Haftung der Apotheke für die Zubereitung des Medikaments und die Gefährdungshaftung.
Patientenaufklärung
Unter Berücksichtigung der dargestellten rechtlichen Aspekte muss die Aufklärung durch den Arzt und auch durch den Apotheker als enge Kontaktperson des Patienten folgende Gesichtspunkte abdecken[4]:
- Verlauf der Erkrankung mit und ohne Behandlung
- Behandlungsmöglichkeiten sowie Nutzen und Risiken bei der intravitrealen Therapie mit VEGF-Inhibitorn bei der feuchten AMD (Vorstellung der zur Verfügung stehenden Medikamente: Ranibizumab, Pegaptanib und des Off-label-use von Bevacizumab. Der Patient sollte dabei zwingend über die unterschiedliche Qualität der wissenschaftlichen Studienlage und deren Erkenntnisse sowie die rechtlichen Folgen des Off-label-use informiert werden.)
- Beschreibung der haftungsrechtlichen Situation im Hinblick auf die Patientensicherheit (Arzthaftpflicht, Produkthaftung der Hersteller bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, Haftung der Apotheke bei Off-label-use bei ausgeeinzelten Substanzen sowie Gefährdungshaftung des pharmazeutischen Unternehmers)
- Aufklärung über die Notwendigkeit von Nachkontrollen
- Aufklärung über die wirtschaftlichen Aspekte der Behandlung und der Nachkontrollen
- Dokumentation der Fragen des Patienten und Dokumentation der Aufklärung sowie Aushändigen einer Kopie der Aufklärung und Einverständniserklärung
Erstattung im Einzelfall
Trotz der weiten Verbreitung sind die intravitreale operative Medikamentenapplikation (Lucentis®, Macugen®) und die Nachuntersuchungen als medizinische Leistung (EBM-Ziffer) in Deutschland bisher immer noch nicht in den Gebührenkatalog der gesetzlichen Krankenkassen aufgenommen worden. Zwar haben die Patienten auch ohne EBM-Ziffer Anspruch auf das zugelassene Medikament; sie müssen allerdings ihre Therapie per Einzelfallantrag bei den Krankenkassen genehmigen lassen.
Für die Patienten, für die Lucentis® die einzige wirksame Therapieoption darstellt, ist es auch heute oft noch sehr langwierig und schwierig, diese Therapie zu erhalten. Und auch für die Gruppe von Patienten, die die initiale Anti-VEGF-Behandlung mit Lucentis® bereits erhalten haben, kann ein Verwaltungsaufwand durch die Beantragung der Kostenzusagen für weitere Injektionen entstehen.
Mit der Abtretungserklärung können Sie als Apotheker Ihren Kunden helfen, den Verwaltungsaufwand zu reduzieren.
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Risiko Auseinzeln
Einer herstellenden Apotheke, die das ausgeeinzelte Medikament liefert, obliegt die Haftung für die Produktsicherheit und die Zubereitungssicherheit. Sie hat als pharmazeutischer Unternehmer, der umfüllt, umpackt und kennzeichnet, sowohl die Verantwortung für die Qualität der Herstellung, Anbruchsstabilität, Sterilität als auch für die Sicherheit des Produktes und tritt damit die Gefährdungshaftung ein. Der behandelnde Arzt muss sich deshalb von der herstellenden Apotheke eine Versicherungsbestätigung über Betriebshaftpflicht und Pharmadeckung nach §94 AMG nachweisen lassen
Für Ranibizumab konnte jetzt in einer Studie[5] gezeigt werden, dass eine Originalpackung Lucentis® unter Standardbedingungen nicht auf zwei Spritzen aufgeteilt werden kann und dass die derzeitige Anwendung von Fertigspritzen erhebliche Risiken für Patient, Arzt und Apotheker bergen.
Ergebnisse der Studie
- Da die dem Originalvial beiliegende Spritze und Injektionskanüle ein Totraumvolumen von 0,087 ml aufweisen und pro Injektion 0,05 ml Ranibizumab benötigt wird, benötigt man bei ordnungsgemäßer Anwendung 0,137 ml pro zubereiteter Spritze.
- Gemäß der Untersuchung beträgt das tatsächlich extrahierbare Volumen des Originalvials 0,16 ml und ist somit deutlich kleiner als das Füllvolumen von 0,23 ml pro Vial.
- Eine Aufteilung des Originalvials auf zwei Spritzen ist also nicht möglich, da man rechnerisch aus dem Originalvial nur 1,2 Injektionen erhalten kann (0,16 ml FüllVol / 0,137 ml = 1,2).
Die Auseinzelung von Lucentis® ist nur möglich, wenn in der herstellenden Apotheke "gepoolt" wird. Das Pooling und die Herstellung von Fertigspritzen stellt einen Verstoß gegen die Fachinformation von Lucentis® (dort heißt es: Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch) und gegen die Europäische Pharmakopöe dar, welche die Einzeldosis bei Arzneimitteln ohne antimikrobielle Mittel (Konservierungsstoffe) vorschreibt. Es ist daher fraglich, ob ausgeeinzeltes Lucentis® noch durch die Herstellerhaftung (§ 84 AMG) seitens der Firma Novartis abgedeckt ist. Die mehrtätige Lagerung in einer Kunststoffspritze kann zu nicht unerheblichen Unterschieden zum Originalpräparat hinsichtlich Qualität führen. Patienten wird damit von den Krankenkassen ein Mittel erstattet, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit "nicht durch Studien und eine Zulassung nachgewiesen" sind.
Hintergrund altersbedingte Makula-Degeneration (AMD)
Die altersbedingte Makula-Degeneration ist die Hauptursache für eine Erblindung bei Menschen im Alter von über 50 Jahren in den Industriestaaten. Sie verursacht 32 Prozent der Neuerblindungen, gefolgt von Glaukom und diabetischer Retinopathie mit je 16 Prozent der Neuerblindungen. Weltweit sind 25 bis 30 Millionen Menschen erkrankt. In Deutschland leiden schätzungsweise vier Millionen Menschen an einer Makula-Degeneration. Dabei ist zu unterscheiden zwischen der trockenen AMD, an der rund 80 Prozent der Betroffenen leiden, und der feuchten Form. An der feuchten AMD erkranken jährlich rund 50.000 Bundesbürger neu.
Trockene AMD
Bei der trockenen AMD bildet sich ein Teil der Netzhaut zurück, wird dünner und kann absterben: Die Sehfähigkeit wird schrittweise beeinträchtigt. Derzeit gibt es keine wirkungsvolle Therapie, um Schädigungen durch die trockene AMD zu behandeln. Untersuchungen haben aber ergeben, dass eine Umstellung der Lebensweise sowie Nahrungsergänzungsmittel wie Vitamine, Mineralien und Antioxidantien den Verlauf verzögern können. Die trockene AMD kann zur feuchten AMD fortschreiten, die seltener, aber sehr viel schwerwiegender ist.
Feuchte AMD
Bei der feuchten AMD wachsen neue, poröse Blutgefäße unter die Netzhaut und führen so zu Flüssigkeitsansammlungen unter der Netzhaut. Dies kann von Einschränkungen der Nah- und Weitsicht (z. B. die Betrachtung von Fotos schwerfällt oder die Nummer am Linienbus sich nicht mehr einfach erkennen lässt) bis zur Altersblindheit führen. Die feuchte AMD entwickelt sich schleichend: Sie ist schmerzlos und beginnt zunächst nur auf einem Auge. In den meisten Fällen schreitet sie unbemerkt voran, da das gesunde Auge den anfänglichen Sehverlust ausgleicht. Häufig wird erst dann ein Arzt aufgesucht, wenn auch das zweite Auge erkrankt ist.
Prävalenz
Die Prävalenz der AMD steigt mit dem Lebensalter von 14,4 Prozent in der Altersgruppe zwischen 55 und 64 Jahren auf 36,8 Prozent bei den über 75-Jährigen, d. h. einer von drei Menschen im Alter von = 75 Jahren ist betroffen. Aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung wird ein weiterer Anstieg dieser zur Behinderung führenden und die Lebensqualität massiv einschränkenden Erkrankung zumindest in den westlichen Ländern erwartet.
Risikofaktoren
Symptome
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Diagnose
Frühe Erkennung, Diagnose und Behandlung der AMD sind von großer Bedeutung für die Maximierung des therapeutischen Effekts jeder Behandlung. Dies gilt besonders bei der neovaskulären Form der Krankheit. Regelmäßige, komplette medizinische Augenuntersuchungen werden laut Expertenmeinung alle zwei bis vier Jahre für Personen zwischen 40 und 64 Jahren empfohlen. Menschen ab dem 64. Lebensjahr sollten jährlich zum Augenarzt gehen. U. a. folgende Früherkennungstests können eine erste Diagnose schnell und unkompliziert liefern.
Visus-Tafel der Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)
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[1] Neue Aspekte in der Therapie der neovaskulären altersabhängigen
Makula-Degeneration, Stellungnahme von DOG, BVA und Retinologischer
Gesellschaft, Stand März 2009
[2] Rosenfeld et al. N Engl J Med 2006; 355: 1419-1431
[3] Brown et al. Ophthalmology 2009; 116: 57-65
[4] Regillo et al. Am J Ophthalmol 2008; 145: 239-248
[5] Wolf et al. Ophtamologe 2009; 1
